時間：2023-04-01 10:28:40
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抗結核藥物是結核病化學治療（簡稱化療）的基礎，而結核病的化學治療是人類控制結核病的主要手段。結核病化療的出現使結核病的控制有了劃時代的改變，全球結核病疫情由此得以迅速下降。最早出現的有效抗結核藥物當數鏈霉素（SM）。它發現于20世紀40年代，當時單用SM治療肺結核2～3個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉。對氨水楊酸（PAS）被應用于臨床后發現，SM加PAS的治療效果優于單一用藥，而且可以防止結核分支桿菌產生耐藥性［1］。發明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯用INH+PAS或SM進行對比治療試驗，再一次證明了聯合用藥的優勢［2］。于是在此基礎上產生了著名的結核病“標準”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個月～2年，并可根據藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”［3］。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應用以及對吡嗪酰胺（PZA）的重新認識，在經過大量的實驗后，短程化療成為結核病治療的最大熱點，并取得了令人矚目的成就［4，5］。當人類邁入2000年的今天，抗結核藥物的研究已經獲得了更進一步的發展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。
一、利福霉素類
在結核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發現，世界各國出現了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產生了數個具有抗結核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經典的抗結核藥物。
1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高（0.25～16.0μg/ml）。此結果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達31%。在MIC<0.5μg/ml的結核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感［6］。RBU的親脂性、透過細胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細胞內而具有較強的活性。
RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP［7］，可能與其血漿濃度低有關。有研究結果表明，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結合率均低有關，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。
臨床上已將RBU試用于不同類型的結核病人。香港胸腔協會的研究結果表明，在治療同時耐INH、SM和RFP的結核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等［8］。但已有研究表明，RBU對鳥分支桿菌復合群有明顯的作用。
2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強16～32倍。小鼠實驗結核病治療結果顯示：單劑KRM-16483mg/kg的療效明顯優于RFP10mg/kg，與HE聯用亦比RFP+HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一［9］認為：由于KRM-1648比RFP有更強的殺菌作用，即使結核分支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發揮一定的殺菌作用。
最近芝加哥的一份動物實驗研究結果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結核病（MDR-TB）無效［10］。
3.利福噴丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名環戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報道，我國緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應用于臨床。該藥為RFP的環戊衍生物，據Arioli等［11］報告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4h即達血濃度高峰。RPT的蛋白結合率可達98%～99%，因此組織停留時間長，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍，是一種高效、長效抗結核藥物。
我國使用該藥替代RFP對初、復治肺結核進行了對比研究，每周頓服或每周2次服用RPT500～600mg，療程結束時痰菌陰轉率、病變有效率和空洞關閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴重的藥物毒副反應。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠期療效［12］。由于RPT可以每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便于督導，也易為病家所接受。
二、氟喹諾酮類（FQ）
第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結核分支桿菌活性，對非結核分支桿菌（鳥胞分支桿菌復合群除外）亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結核分支桿菌對氟喹諾酮產生自發突變率很低，為1/106～107，與其他抗結核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結核病的主要選用對象。
氟喹諾酮類藥物的主要優點是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機制獨特，通過抑制結核分支桿菌旋轉酶而使其DNA復制受阻，導致DNA降解及細菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結核的強大治療作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX對結核分支桿菌的MIC約0.5～2μg/ml，最低殺菌濃度（MBC）為1～2μg/ml，在下呼吸道的組織濃度遠高于血清濃度。OFLX有在巨噬細胞內聚積的趨勢，在巨噬細胞中具有與細胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細胞中產生協同作用。OFLX與其他抗結核藥之間既無協同作用也無拮抗作用，可能為相加作用［13］。
OFLX的臨床應用已有若干報道，盡管人體耐受量僅有中等程度抗結核作用，但不論對鼠實驗結核或人結核病治療均有肯定療效。現在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，常規用于少數耐多藥的慢性肺結核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結核，獲得了痰菌培養2個月陰轉率50%、3個月62%以及6個月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴重呼吸道感染的劑量為400mg2次/日。有人對22例單用OFLX300mg/d或800mg/d治療，持續9個月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好［6］。多次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結核的長程治療。人體對OFLX的最大耐受量為800mg/d，我院選擇的經驗劑量為300mg2次/日。
2.環丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP對結核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人認為該藥在試管內和RFP一起應用有拮抗作用，所以臨床應用的報道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有50％～70％，體內抗結核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐藥結核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年開發的LVFX為OFLX的光學活性L型異構體，抗菌活性要比D型異構體大8～128倍。在7H11培養基中，LVFX抗結核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78μg/ml。在7H12培養基中對敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX強1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細胞內，其MIC為0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗結核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉酶的活性不同有關［14］。
LVFX口服吸收迅速，服藥后1h血藥濃度達3.27μg/ml，達峰時間（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中藥物濃度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89μg/ml，證明本品在體內吸收后滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應發生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優良的藥物動力學和較高的安全性以及與其他抗結核藥間的協同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)與洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是現行氟喹諾酮類中抗結核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，較OFLX和CIP強2～4倍，亦優于LVFX。采用SPFX50mg/kg(僅相當于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結核病，臨床上為達到最佳治療結核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX對腦脊液的滲透有限，單次口服200mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4mg/L。
LMLX對結核分支桿菌亦具有活性，但弱于對其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用于抗結核的劑量為400mg2次/日，如治療超過一個月的患者可改為400mg1次/日。Primak等對43例初治肺結核用本藥或RFP聯用其它抗結核藥進行療效對比，3個月的痰菌陰轉率不遜于RFP組。
SPFX與LMLX和氟羅沙星（fleroxacin）一樣，因光毒性，使其在臨床上的應用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基側鏈可增加抗菌活性，屬第三代喹諾酮藥物。對結核分支桿菌的MIC為0.25mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相當；體內如在鼠實驗結核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高［16］。MXFX對治療結核具有一定的開發潛力。
盡管上述氟喹諾酮類藥物具有較好的抗結核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論［17］。由于氟喹諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一種傳統的抗結核藥物，后來對它的殺菌作用又有了新的認識。根據Mitchison［18］的新推論，雖治療開始時病灶內大多數細菌存在于細胞外，但當其中某些菌引起炎癥反應使pH下降，部分細菌生長受抑制，此時PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個月中加用PZA是必需的，可以達到很高、幾乎無復發的治愈率。目前國外正在研制新的吡嗪酸類衍化物［20］。
四、氨基糖苷類
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不適合于長期抗結核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對結核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對大多數結核分支桿菌的MIC約為4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相當于0.375g/50kg），1h后平均血的峰濃度（Cmax）為21μg/ml。美國胸科學會（ATS）介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15mg/kg［6］，并將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。
盡管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件許可的情況下，應監測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度（靜脈注射30min后，肌肉注射60min后）為35～45μg/ml，可據此進行劑量調節。如果患者年齡在60歲或以上時，需慎用，因為AMK對年老患者的腎臟和第八對聽神經的毒性較大。
2.巴龍霉素（paromomycin）：巴龍霉素是從鏈霉菌（streptomycesrimosus）的培養液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究認為它具有抗結核作用［19］。Bates［20］則將其作為一種新的抗結核藥物，并用于MDR-TB。
五、多肽類，結核放線菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
結核放線菌素-N的抗結核作用相當于卡那霉素的1/2，它的優點是對腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對耐SM或KM菌株有效，可用于復治方案。常用劑量為1g/d，肌肉注射，療程不超過3個月。上海市肺科醫院臨床應用的結果表明，密切觀察下肌肉注射結核放線菌素-N1g/d14個月，未觀察到明顯的藥物副反應。
六、氨硫脲衍生物
較引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC為0.6μg/ml，優于TB1。國內單菊生等報告的15種氨硫脲衍生物有4種具體外抗結核分支桿菌作用，MIC范圍在0.78～12.5μg/ml之間，其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對小鼠實驗性結核病的療效為著。
七、吩嗪類
這是一類用于麻風病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結核病，其中對氯法齊明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結合抑制轉錄而產生抑制分支桿菌生長的效果，對結核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33μg/ml。一般起始劑量為200～300mg/d，當組織飽和（皮膚染色）時減為100mg/d。它的另外一個重要作用是與β干擾素合用，可以恢復由結核分支桿菌25片段引起的細胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細胞的激發劑，屬于免疫治療的一部分，已經超出了單純化療的范疇［22］。CFM可引起嚴重威脅生命的腹痛和器官損害，應予以高度重視［23］。
有人報道，在11個吩嗪類似物中有5個體外抗結核分支桿菌活性等于或優于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最強（MIC90為0.12μg/ml），但仍在進一步研究之中［21］。
八、β內酰胺酶抗生素和β內酰胺酶抑制劑
結核分支桿菌也產生β內酰胺酶，但β內酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時并不能抑制結核分支桿菌的生長，而是通過抑制β內酰胺，使β內酰胺酶類抗生素免遭破壞［24］。當β內酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯合使用時，能大大增強這類青霉素的抗結核分支桿菌作用。其中的最佳聯用當數氨芐西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復合劑［25］。一項27株結核分支桿菌的試管實驗結果顯示，阿莫西林單用時的MIC>32mg/L，而與克拉維酸聯用時MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復合劑有阿莫西林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠遠高于氨芐西林與克拉維酸聯用時對結核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5g后的血清峰值為18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β內酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細胞膜而進入細胞內，有可能限制這類藥物抗結核治療的效果［27］。目前，這類藥物的抗結核研究還限于實驗階段。
九、新大環內酯類
本類抗結核分支桿菌作用最強的是羅紅霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），與INH或RFP合用時有協同作用。其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齊霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非結核分支桿菌病的治療［28］。
十、硝基咪唑類
近年來的研究認為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結核藥物具有相當好的開發前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結核分支桿菌活性優于SM，可與INH和RFP相比擬，對結核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3μg/ml。實驗動物中該藥對感染結核分支桿菌小鼠的半數有效量(ED50)為7.7mg/kg，而INH和RFP的半數有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其療效與劑量顯著相關，20、40、80mg/kg的生存時間分別為（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結核研究尚未應用于臨床。
十一、吩噻嗪類
吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻中報告能改善臨床結核病，其濃度為0.23～3.6μg/ml時能抑制巨噬細胞內結核分支桿菌，并增強SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細胞內結核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。
十二、復合制劑
抗結核藥物復合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復合，也有三藥復合的情況。部分復合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進藥物療效的作用。
在眾多復合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學結合。動物實驗結果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發生率低。近年來，國內已開始自行生產這類制劑，如結核清、百生肼、力康結核片和力克肺疾等。
力排肺疾的臨床應用有兩大趨勢，一是用于耐藥結核病，二是用于輕型兒童結核病。用于耐藥結核病的理論依據是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結核分支桿菌對PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學結合而產生的增效結果。力排肺疾服用方便，毒副反應少，更適合于兒童結核病患者。
其它復合劑型還有衛肺特（Rifater，HRZ）和衛肺寧（Rifinah，HR），這些復合劑只是物理性混合藥物，本質上和組合藥型類似。
已有的研究結果表明：使用復合劑的頭8周痰菌陰轉率為87％，高于單劑聯合的78％；副作用前者為10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者為高的報道；使用上復合劑較單劑聯合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上雖羅列了數大類藥物在抗結核研究方面的進展，但應該認識到這些只不過是抗結核藥物研究重新開始的序幕。因開發一種新的抗結核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時間看，由于發達國家的結核病疫情已經下降，而且認為已經有了有效的抗結核藥物，而發展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結核病發病率增加和耐多藥結核分支桿菌的出現，以及預料今后耐RFP菌株的發生率將會增高，所以導致急需迅速開發新的抗結核藥物。抗結核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實驗室，已經從過去10年基本靜止狀態發展到一個活力相當大的時期。雖然Hansen疾病研究實驗室篩選了可能用于抗結核的近5000種化合物，但還沒有發現高質量的化合物，而且該項目的因素評估工作還需要數年之久。何況即使在實驗室初步證實有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠。抗結核藥物研究除直接開發新藥外，還要認識到隨著靶向釋藥系統的發展，利用脂質體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細胞內的濃度，以改進療效。文獻早已報道了脂質體包埋的INH和RFP對鼠實驗結核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質體治療實驗鼠結核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數下降的效果比游離RFP至少強2000倍，其療效非同一般。目前脂質體雖尚無制劑上市供臨床應用，但為今后提高難治性結核病的療效、降低副反應，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結核病化療的研究重點將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進而減少服藥數量和服藥次數、縮短化療療程、提高病人的依從性。
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選題有幾種來源，要么來自于指導老師的專業經驗，要么來自文獻閱讀或是已有選題的延伸和擴大。醫院藥學所能提供的選題可參考以下幾個方面。
1.臨床藥學方面
1.1 治療藥物監測
指導老師可以選擇日常監測病例較多的品種之一，指導學生回顧性分析血藥濃度與某一臨床治療效果或不良反應的相關性。通過整理血藥濃度數據并查閱相應病歷，了解藥效觀察指標或藥品不良反應的具體臨床表現，讓學生更深刻地了解藥物治療濃度范圍的臨床意義及治療藥物監測在指導個體化給藥中的作用。
1.2 處方分析
處方分析是了解臨床用藥情況和促進合理用藥的重要手段。我們可以根據臨床某些疾病藥物治療決策的進展，選定某一病種有目的地進行處方動態分析，了解其中相關藥品的使用變化。通過指導學生查閱有關文獻，特別是對專業書刊的查找、利用，充分了解該病種治療策略的進展變化，了解所涉及藥物的藥理學和藥動學知識，綜合利用這些知識明確需要收集整理的數據資料，在指導老師帶教下進行數據分析。通過處方調查結果，了解疾病治療策略的進展對藥物選擇的影響或新藥的出現對疾病治療的影響。我們還可以利用藥物經濟學理論進一步研究這些變化在優化處方方面帶來的課題。
1.3 關注藥品不良反應
我國國家藥品不良反應監測中心從2004年起實行藥品不良反應（ADR)網絡上報。這就使回顧性分析某個醫院或某個地區的藥品不良反應情況變得方便，數據更加全面。通過指導學生收集、整理及分析ADR數據，從結果直觀地認識各類藥品ADR的發生率、ADR常見涉及的器官、系統以及什么是嚴重的ADR等概念。通過具體病例的研究及文獻查找還可對ADR發生有影響的相關因素進行調查分析。通過這類課題研究，可使學生在今后工作中對ADR的發生及藥物使用過程中的注意事項有更高的敏感性。
1.4 藥物相互作用的研究
在開展靜脈藥物集中配置（PIVAS)的醫院能給這類課題提供良好的數據平臺。收集本單位臨床上使用藥物常見的藥物配伍情況，特別注意中藥注射劑，通過文獻檢索和實際工作中所觀察到的現象進行一些藥物配伍后的穩定性實驗，逐步累積藥物配伍的知識，為臨床用藥提供數據參考。
1.5 生物等效性實驗研究
在有條件的醫院，還可以運用HPLC等方法進行臨床藥物動力學研究和生物利用度研究，并可延伸到上市藥品的藥劑質量評價研究，為醫院藥品遴選控制質量提供科學根據。
2.醫院制劑
2.1 優化制劑處方
這類選題多由指導老師常年工作經驗所提出或新技術的應用所激發，可對于一些質量不夠穩定的制劑處方進行改進，通過穩定性試驗評價制劑原料、制劑工藝及制劑成品外觀，優選最優處方。
2.2 摸索含量測定的方法
醫院制劑藥檢室的主要工作是根據質量標準對藥品質量進行檢驗，所以制定控制藥品內在質量的質量標準可作為研究方向。通過查閱文獻，摸索出優于原有測定方法的測定手段。特別是需要預處理的樣品，通過中間環節的改進，摸索出更方便、準確的檢測方法。
2.3 在實際生產中摸索高效低耗的節能方法
對設備、制備工藝或生產環節進行改進，不斷實踐驗證，摸索出高效低耗的節能方法。
2.4 為中藥制劑的開發做前期的實驗工作
國家食品藥品監督管理局（SFDA)2008年1月頒布的《中藥注冊管理補充規定》對于醫院開發中藥制劑非常有利，我們應該充分利用政策所給予的有利條件大力發展中藥制劑。中醫藥是我國的寶貴財富，資源豐富，中醫藥知識儲備充足并有獨特的中醫藥理論體系。我們可通過文獻、網絡獲得的信息，利用醫院制劑室良好的設備條件與臨床醫師一起充分研究挖掘我們的傳統古方和經典驗方，開發對于難治性疾病確有療效的中藥制劑做前期的有效成份的提取分離、工藝摸索及藥物配伍等研究。
2.5 開發臨床需要的新制劑以解決實際需要
結合本院臨床特點，與相關專業臨床醫生合作，根據臨床治療需求，科學制定協定處方。
3.討論
關鍵詞：畢業設計；畢業論文；成人高等教育
收稿日期：2007―10―17
作者簡介：管清香（1973―），女，漢族，吉林省白山市人，吉林大學藥學院講師，在讀博士，主要從事藥物新劑型研究。
楊曉虹（1956―），女，漢族，吉林省長春市人，吉林大學藥學院教授，博士生導師，教學院長，主要從事藥物化學研究。
成人高等教育學生個體差異性較大，學習動機、需求及文化層次、認知能力等多元化，如何調動和激發學生的學習積極性，全面培養合格的實用型人才，是成人高等教育在新形勢下面臨的重要課題。
畢業設計與畢業論文是教學計劃中最重要的實踐性教學環節之一，也是高等學歷教育教學的最后一個重要環節，它既是對所學知識的全面檢驗、總結和綜合應用，又為今后走向社會的實際工作鑄就了一個良好的開端。藥劑學是藥學專業的重要專業課之一，既具有相當的理論深度，又具有很強的實踐性。它與藥物的生產實踐、新藥開發等具體工作聯系緊密。學生畢業后（尤其是脫產生）面臨企業的選用，社會的認可。因此，采取因材施教的方法，加強成人藥劑學畢業設計和畢業論文的指導，對提高藥學專業學生學習質量具有一定的指導意義。
一、重點加強基本操作技能的訓練，培養實用型人才
培養學生熟練的基本操作技能，實際是使學生形成熟練地從事生產實踐的動手能力。學生動手能力的強弱決定了實驗的成敗，實驗操作的正確與否會直接影響實驗結果的準確度和儀器的使用壽命。成人學生基礎薄弱，實際操作少，動手能力差，畢業后又多從事生產、檢驗等操作性工作，而且很多用人單位又把基本操作如移液管取液等作為面試的一項內容。因此，學生一進科室后，我們會跟學生更加強調基本操做規范化的重要性和必要性，做規范化操作示教，并為他們詳細地介紹本科室的各種制藥設備、 檢測儀器的使用及注意事項。比如電子天平使用前應調平，預先開機預熱半小時到1小時，不能超載，稱量過程應關好天平門，使用完畢后，應關閉天平和門罩，切斷電源，罩上防塵罩等等。雖然基礎課老師講過如何正確使用移液管，而且我們實驗課也強調過，但不少學生操作時仍然右手拿吸耳球，左手拿移液管，并且操作很不熟練。為克服以上現象，我們要求學生在實驗空暇，以蒸餾水為溶劑，進行移取練習直到熟練為止。在實驗中從實驗準確性、實驗速度及實驗習慣等方面嚴格訓練學生的基本操作技能，養成學生正確使用各種儀器的習慣。此外，在監督指導下要求學生獨立進行一些儀器的安裝比如回流提取、打片機沖頭的安裝調試、高效液相色譜儀色譜柱的拆卸安裝等。為保證實驗中其操作的正確性，對學生進行監督，及時糾正學生的不規范操作，并且嚴明可能帶來的后果，培養學生嚴謹的工作作風。實驗中做到“放手不放眼”，使學生獲得較全面、較系統、較扎實的實踐知識和操作技能，培養真正的實用型人才。
二、加強學生分析問題解決問題能力的培養
畢業論文和畢業設計面對的是千差萬別的具體問題，不可能在書本上找到完全合適的、現成的解決方案，只有把所學理論知識創造性地應用到實際問題中去，才能找到切實可行的解決方案，才能解決好實際問題。這也正是畢業設計的重要性和不可替代性之所在。對成人學生，他們和普通大學生一樣完全在校內進行脫產學習，不同的是他們入學成績較低，基礎較差，個體差異大。并且好多學生沒有實踐經驗，動手能力差，分析解決問題的能力相對較差。因此為保證學生的質量，指導教師對學生實驗進行“全程跟蹤”，對各個環節認真把關，對實驗中出現的意外和異常現象，多引導和啟發學生找出問題的關鍵，并鼓勵學生通過分析研究找到解決問題的方法，使學生高效率、高質量地完成畢業論文。我們認為對于成人學生，不僅要培養他們解決實驗問題，還要培養解決實驗儀器故障問題的能力。例如在旋轉回收乙醇過程發現，兩個旋轉蒸發器連接到一個水泵，水泵有一個的壓力表的壓力上不去，而此之前使用時還正常。遇到這種情況，起初多數學生就會放棄，只用一個旋轉蒸發儀繼續實驗，根本不去想辦法解決問題。這時我們就會鼓勵學生查看旋轉蒸發儀的密封部位、膠皮管是否漏氣，壓力表有問題，還是水泵里面連接的膠皮管有問題，之后想辦法來解決。通過分析最后確定出現問題的原因是水泵里面連接的膠皮管老化。學生嘗到解決問題的樂趣，都很興奮，調動了學生分析解決問題的積極性。
三、培養學生統籌安排實驗的能力
合理的時間安排，將會事半功倍，實驗亦是如此。在指導學生畢業實習過程中我們發現，很多學生不會合理安排實驗。比如讓學生進行黃芩苷的提取，有學生竟然等把藥材粉碎完了才去找蒸餾水配制60%乙醇和打開水浴鍋加熱，結果發現沒有蒸餾水了。一個很簡單的實驗，最后他到了將近傍晚才開始做。事實上該實驗比較合理的安排應該是先看看有沒有蒸餾水，如沒有，就應先打開蒸餾水器燒蒸餾水，再打開水浴鍋加熱，之后開始粉碎藥材，等粉碎過篩完畢，差不多就可以開始實驗了。為培養學生學會統籌安排時間的能力，我們將學生設計的實驗方案分解為若干個小實驗，每個小實驗又以一天為單位，讓他們學著統籌安排一天的實驗內容。指導教師嚴格監督，適時加以指導。通過具體的實驗讓學生親身體會時間統籌安排帶來的快捷。
四、培養學生事實求是的科學態度和嚴謹的工作作風
在整個實驗開始前，強調學生按照設計的實驗條件進行實驗，仔細觀察實驗現象，以事實為依據，必須將實驗記錄直接記錄在實驗本上，如有修改，需注明原因及簽字，培養學生事實求是的科學態度和嚴謹的工作作風。實驗開始后，及時督促學生做好實驗記錄，要求學生做完實驗后，及時進行系統的分析和總結。作為指導教師，應隨時抽查學生的記錄，對于記錄不規范之處，及時指正，讓學生形成良好的記錄習慣。
五、培養學生敬業、吃苦耐勞的精神
當前我國成人高等教育的獨生子女大學生比例越來越高。在相當一部分大學生身上滋生了“養尊處優”的不良習慣，缺乏敬業、吃苦耐勞、艱苦奮斗和節儉的精神，眼高手低，不愿做具體務實的工作。針對該情況，老師和學生一起工作，同時用實例講解敬業的好處，讓學生在實驗中領悟到吃苦耐勞的精神是事業成功的基礎，增強認識和改造自然的能力，以適應科學技術高度發展的社會，也是獲取社會的謀生手段和自我發展的條件。
六、重視論文的寫作
畢業論文是實現本科培養目標的重要教學環節，是培養學生運用所學知識解決實際問題并進行科學創新的主要途徑，它還擔負著培養學生綜合運用知識的能力、文獻檢索能力、設計并推理及計算能力、計算機應用能力和創新思維能力的任務。由于前幾年，各高校沒有重視成教學生科學研究的基本方法和技能的訓練，更沒有開設論文寫作課。因此他們絕大數人的寫作基本功很差。但目前，我們國家的晉級、評職稱的一個很重要的條件就是看其情況。因此，有必要教學生使用科學術語將所做試驗寫成論文，在此過程中訓練學生的語言表達能力和文字總結能力。
總之，學生綜合能力的培養，是一項復雜的系統工程。從查閱文獻、設計實驗、儀器的準備、試液的配制到完成實驗操作以及數據分析、統計處理、畢業論文的書寫都由學生獨立完成，使得學生的專業基本操作技能、動手能力、綜合能力有了較大幅度的提高，學生普遍反映收獲很大。這些訓練不僅為他們將來走上社會參與競爭打下了堅實的基礎，而且有利于學生在今后的工作崗位上獨立開展工作，同時也為他們以后從事科研，進一步深造奠定了良好的基礎。成人高等教育的學生個體差異較大，如何因此施教，利用每一個環節來培養學生的綜合能力尚需進一步探索，我們只有不斷努力才能培養出高質量、高素質的藥學人才。
參考文獻：
畢業生考研、就業壓力的沖擊。隨著高等教育的普及，本科畢業生越來越多，出現了僧多粥少的場景，這使得畢業班的學生不得不向更高的學歷挑戰，每天在圖書館、通宵教室為考研而拼搏著，沒有心情顧及畢業論文的設計和實驗；這個學期也有不少醫院、醫藥企業或公司來學校招聘或做校園宣講會，很多學生都會積極參與以求取面試的機會。寫論文也是心急火燎，到要交了臨陣磨槍，故而難以有效保證畢業論文的質量。畢業生綜合應用能力不強。畢業論文的完成過程可以說是對大學生四年學習的一次綜合檢驗，不僅考查了學生對專業知識的掌握程度，更重要的是反映了學生對專業技能的靈活運用程度。就目前情況來看，學生的文獻檢索能力尚顯欠缺[2]。雖然《文獻檢索》這門課程作為必修課已在藥學專業的大二學年安排，然而真到了學生要利用文獻檢索工具來設計和撰寫畢業論文的時候，卻發現所學知識早已經遺忘得差不多了，都不知道如何充分利用維普、萬方等數據庫，更不用說是查閱外文文獻了，部分學生甚至向指導老師索要英文文獻供他們翻譯，讓指導老師哭笑不得。此外，藥學專業的論文，不僅需要查找大量的文獻資料，更重要的是必須學生自己積極主動地進行實驗才能完成科學研究。然而學生在開展實驗過程中，往往只是把它當成一個任務來應付，缺乏熱情，不愿意花費時間和精力開動腦筋思考實驗設計的原理和依據，一旦實驗過程中出現了問題，第一時間就去問老師。缺乏獨立思考解決問題的能力，這也是教師在指導畢業論文的過程中最有感觸的一件事情。
論文的選題仍以教師的科研課題為主體。由于在短期內藥學高等院校提供給學生畢業論文的經費不會有明顯增加，除少數較優秀的學生自選課題外，指導教師的科研課題仍將是學生畢業論文的主要來源。針對教師科研課題難度偏大、本科生難以較好勝任的局面，教師一方面可以將課題分解成小的子項目，另一方面可讓研究生擔當其中的良好中介。讓學生跟著研究生做課題，既解決了畢業生論文選題難的問題，也讓學生有研究生更直接、更全面的指導和幫助，能更好地了解實驗的目的、設計原理等，能較為有效地完成實驗和論文。從校外引入指導老師資源。除醫藥高等院校的教師外，不少醫藥企業、藥檢所等科研院所也在開展與藥學相關的科研工作，由于這些單位編制人員少，對藥學實習生的需求十分迫切。高校應搭建好他們與學生之間的橋梁，讓學生與企、事業單位間相互熟悉和了解后，實現學生與指導老師之間的雙向選擇。讓企、事業單位的科研人員擔任學生畢業論文的指導老師，不僅大大擴充了指導老師的資源隊伍，減輕了在校教師的負擔，讓他們有更多的精力指導學生；而且也可擴展學生的視野，讓他們盡早接觸校園之外的社會，為今后更好地適應工作崗位奠定基礎[3]。合理安排時間，給予二次答辯的機會。針對畢業生考研、就業壓力的影響，學校可引導他們合理安排時間，利用大三的暑假完成文獻綜述和外文翻譯。并適當提前不參加考研、準備直接就業學生的答辯時間，讓他們盡早開展實驗；對于考研的學生則將答辯時間放在考研結束之后的兩三個月，即給予二次答辯的機會，讓這部分學生可以安心復習考研，等到考試結束后再全身心投入到畢業論文的工作中。
提升學生的綜合應用能力。學生應用能力的培養是幾年大學生涯的積累，因此，要提升學生這方面的素質不是一朝一夕就能做到的，如何激發學生的學習興趣、加強他們的實踐動手能力是藥學院校在教學過程中始終要關注的問題。在畢業論文設計之先，學校可以通過組織講座等形式讓相關的任課教師再系統地輔導一下學生如何充分使用檢索工具，指導期刊文獻特別是外文資料的查閱；學生也應重新翻閱《文獻檢索》等相關教材，回憶起遺忘的知識點，以提高檢索能力。對于學生而言，應明確畢業論文也是自身專業學習中非常關鍵的部分，是自己走上工作崗位前的一次實戰演練，從課題的選題、設計、實驗操作到論文書寫一定要認真對待。在實驗過程中要不斷思考如何做、為什么這樣做的機理和原因，而不是糊里糊涂只當是趕緊把任務完成。同時，在做實驗的過程中難免會遇到問題，應先自己思考該如何解決，然后再和指導老師或研究生溝通、商議或解答，在操作過程中遇到失敗也是很正常的事情，要認真分析出錯的原因，不要氣餒，端正態度帶著問題重新來過，以獲取最終良好的結果。強化對畢業論文的過程管理。針對前面提到的部分學生在臨交畢業論文終稿時，才會絞盡腦汁拼命撰寫的情況，學校通過宣傳并落實好導師的選擇、開題、中期檢查、終稿遞交、答辯等每一個環節，可以較好地杜絕這一現象的發生[4]。在畢業論文工作的過程中，學校可以抽查的方式對學生進行開題報告、外文翻譯、文獻綜述、實驗進展情況等檢查，以督促學生和老師按時完成各個階段的任務，最終保證畢業論文的優質完成。
作者：何昱 單位：浙江中醫藥大學
一、畢業論文字數一般要在3000—6000個字，統一用a4紙打印整理裝訂，并在規定時間將論文打印出來上交班主任。
二、封面：“溫州大學成教高等教育本科畢業論文” 宋體小一號字;論文題目為黑體小一號; “姓名 ”，“指導教師 ”，“專業、班級 ”，“完成日期 ”為宋體小二號，全部內容居中。
三、頁面設置：
1.頁邊距設置為：上：2.5cm 下：2.5cm 左：2.8cm 右：2.8cm
2.行間距設置為：1.5倍行距
四、正文部分：
1.目錄及目錄頁所有內容要求用小四號、宋體完成，(單獨一頁)。
2.標題用黑體、三號、加粗;空一行，班級和姓名用仿宋體、四號、
空二行;“摘要”為黑體、四號、加粗，摘要的內容為宋體、四號;另起一行，“關鍵詞”為黑體、四號、加粗，關鍵詞的內容為宋體、四號，關鍵詞之間空兩格，摘要內容字數不超過150字。
3.正文與關鍵詞空一行，文中大標題用宋體，四號，加粗;小標題用宋體，小四號，加粗;其它正文部分用宋體小四。
五、參考文獻：
書刊類參考資料格式：
序號，作者，書名， 出版地： 出版社 出版時間，如：
「1 xx，論“三個代表” .北京：中央文獻出版社，XX。
期刊類參考資料格式：
序號，作者，文章題目，雜志名稱 出版社，年，卷(期)，頁。
「3 劉智峰，中國政府機構存在的主要問題，戰略與管理，1999(5)，第10頁
論文成績評定標準
優秀
1、論文觀點明確，論據充實，具有一定的創造性見解。
2、能綜合運用專業理論知識，收集的資料完整、豐富，引用數據準確，圖表清楚正確。有較強的分析、運算和論證能力。
3、行文流暢、條理清楚、結構合理、格式符合要求。
良好
1、論文觀點明確，能用所學專業理論知識分析問題、解決問題，有自己的見解。
2、資料較完整、數據齊全，圖表清楚、正確。有一定的分析、運算和論證能力。
3、行文通順、條理清楚、格式符合要求。
中等
1、論文觀點較為明確，運用所學專業理論知識分析問題、解決問題時沒有錯誤。
2、資料較完整、數據尚齊全，圖表較清楚。有一定的分析、運算和論證能力。
3、行文較通順、條理清楚、論證有一定的說服力，格式符合要求。
及格
1、論文觀點基本正確。運用所學專業理論知識分析問題、解決問題時沒有科學性差錯。
2、有一定的收集資料、有一定的數據，但結論尚欠充分。圖表基本正確。
3、行文基本通順、條理基本清楚，論證尚能說明觀點，格式基本符合要求。
不及格
1、結論含糊不清或有嚴重錯誤，運用所學專業理論知識時有科學性錯誤。
2、資料貧乏、不能證明論點，數據凌亂，圖表不清，分析、運算和論證能力差。
方法一，使用翻譯軟件。這種方法適合英語水平比較好的朋友，否則會比較吃力。使用需要查閱與自己論文相關的外文參考文獻，并將外文翻譯中文過來引用，不做尾注，就可以當做自己的，畢竟的數據庫只是字符的匹配，無法做到英文和中文的匹配。
方法二，大家經常喜歡引用其它論文的內容，引用期間一定要使用標號，不可以輕易使用句號，寫了句號，意味著句號后面的內容就不是引用了，而是抄襲！所以，沒有引用沒結束時，盡量使用分號。
方法三，知網的最小單位是句！如果一句話重復多了，容易判定為抄襲，所以比較長的一句話，就盡量拆分一下，或者把句子寫啰嗦一點。總之，把每句話都能變化是最好，哪怕多一個字或少一個字也行。
